Dr. med. Jürgen Schäfers

1.1 Antike Weisheit
1.2 Erkenntnisse der Neuzeit
1.3 Der Siegeszug des Insulins
1.4 Die andere Form des Diabetes
1.5 Orale Antidiabetika

Antike Weisheit

Die Zuckerkrankheit gehört zu den ältesten bekannten Krankheiten. In einem ägyptischen Papyrus aus dem Jahre 1550 vor Christus. finden sich die ersten überlieferten Hinweise, wie man den "übermäßigen Harnfluss" behandeln sollte. Der nächste uns bekannte Bericht stammt aus dem antiken Griechenland. Der Arzt Aretaios aus Kappadokien schildert 150 nach Christus. den unerträglichen Durst, die großen Urinmengen und den Brand in den Eingeweiden, die seine Kranken plagten und nannte diese Krankheit "Diabetes", abgeleitet vom griechischen "diabeinein", zu Deutsch "ausschreiten, durchgehen". Damit wollte Aretaios verdeutlichen, wie schnell die Flüssigkeit den Diabeteskranken durchfließt. Seine Prognose: "Langsam ist die Entwicklung der Krankheit, lange brütet sie. Ist der Zustand gereift, so hat der Leidende nicht mehr lange zu leben, denn rasch ist der Verfall, schnell der Tod."

Eine düstere Voraussage, die dem Kenntnisstand der damaligen Zeit Rechnung trägt. Eine wirksame Therapie gegen den Verfall kannten weder Aretaios noch seine Arztkollegen, die sich in den darauf folgenden Jahrhunderten an dem Diabetes versuchen sollten. Hingegen fiel es ihnen allen leicht, die richtige Diagnose zu stellen: Brauchten sie doch bloß den Finger in den Urin des Kranken zu tauchen und zu kosten! Doch erst im Jahre 1774 ging der Chemiker Matthew Dobson der Ursache des süßen Geschmacks systematisch auf den Grund. Er verdampfte Blut und Urin von Diabeteskranken und erhielt einen bräunlichen Rückstand aus Zucker. Und mit der Bezeichnung "mellitus", also "honigsüß", bereicherte einige Jahre später John Rollo den medizinischen Wortschatz.

Erkenntnisse der Neuzeit

In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts machte die Diabetesforschung einen großen Schritt nach vorn, als sich zahlreiche neue Erkenntnisse langsam zu einem kompletten Bild zusammenfügen ließen.

Der Pathologe Rudolf Virchow vermutete 1854, "dass das Pankreas für die Leber gewisse Stoffe präpariere und nicht bloß nach außen, sondern auch nach innen in das Blut sezerniere." Sein Doktorand Paul Langerhans beschrieb in seiner Dissertation erstmals die Inselzellen - ohne allerdings ihre Funktion zu erkennen. Erst der Pathologe Gustave Edouard Languesse bemerkte 1893, dass das Pankreas eine Schlüsselrolle im Kohlenhydratstoffwechsel spielt, und nannte die Zellgruppen zu Ehren ihres Entdeckers "Langerhans'sche Inseln".

1874 befasste sich der Heidelberger Arzt Adolf Kußmaul mit der tödlichen Endphase des Diabetes. Er beschrieb die nach ihm genannte Atmung und das finale Stadium der Erkrankung - das "Coma diabeticum".

Eine Sensation stellten im Jahre 1889 die Tierversuche der beiden Pharmakologen und Kliniker Joseph von Mering und Oskar Minkowski dar. Sie bewiesen, dass zwischen Pankreas und Diabetes eine enge Verwandtschaft besteht. Nachdem Mering und Minkowski einem Hund die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt hatten, wies der Hund die gleichen Symptome wie ein diabeteskranker Mensch auf. Sie besserten sich, als dem Tier Pankreasgewebe unter die Haut reimplantiert wurde.

Damit war zum ersten Mal auch eine Perspektive für die Behandlung diabeteskranker Menschen in Sicht. Zuerst versuchte man, getrocknetes Pankreas zu verabreichen - ohne Erfolg. Dann gelang es Anfang dieses Jahrhunderts Georg Ludwig Zülzer, den künstlich erzeugten Diabetes eines Hundes durch Injektion eines alkoholischen Extraktes aus Kälberpankreas zu lindern. Beim Menschen verursachte das Präparat jedoch Schüttelfrost, Schweißausbrüche und Tachykardien, so dass die Behandlung abgebrochen werden musste.

Der Siegeszug des Insulins

Der wahre Durchbruch gelang erst mit der Entdeckung des Insulins. Seine Väter waren der kanadische Orthopäde Frederick Grant Banting und dessen Student Charles Herbert Best. Sie gewannen 1921 mit Hilfe eines von James B. Collip entwickelten Extraktionsverfahrens aus dem Presssaft des Pankreas ein blutzuckersenkendes Präparat. Dabei mussten sie in Kälte mit salzsaurem Alkohol arbeiten, um den Wirkstoff, also das Insulin, nicht enzymatisch zu zerstören. Ein Jahr später gelang mit diesem Extrakt die erste längerfristige Therapie eines Diabeteskranken. Ein weiteres Jahr später bekamen Banting und sein Laborleiter McLeod für diesen Erfolg den Nobelpreis überreicht. Sie teilten ihn mit Best und Collip.

Damit begann der weltweite Siegeszug des Insulins. Da der Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt zerstört wird, muss Insulin parenteral appliziert werden. Seine Wirkung trat relativ rasch ein und klang genauso schnell wieder ab, was anfangs ein Problem darstellte. Die Lösung war ein Insulinpräparat mit Depotwirkung, das 1936 durch Zusatz von Protamin hergestellt wurde.

Auch an anderen Fronten kam die Forschung voran: John Jacob Abel gelang 1926 in Baltimore die Reindarstellung des Peptids, und 1958 bekam der Brite Frederick Sanger den Nobelpreis für die Strukturaufklärung des Insulins.

In den 80er Jahren hielt schließlich die Gentechnik Einzug in die Diabetesmedizin. Seitdem wird Insulin nicht länger aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern extrahiert, sondern biosynthetisch - durch Bakterien oder Hefezellen - hergestellt.

Die andere Form des Diabetes

Durch die Entdeckung des Insulins konnte einer über Jahrtausende lang fatalen Krankheit Einhalt geboten werden. Heute können Menschen, deren Pankreaszellen nicht genügend eigenes Insulin produzieren, ein relativ normales Leben führen.

Bis 1974 glaubte man, dass Typ 1 und Typ 2 Diabetes sich nur in der Schwere der Erkrankung unterschieden. Erst nach Entdeckung der immunologischen Veränderungen bei Typ 1 Diabetikern gelangte man mehr und mehr zur Gewissheit, dass die beiden Formen der Erkrankung unterschiedliche Ursachen haben.

In den folgenden Jahren setzte sich allmählich die Erkenntnis durch, dass dem Typ 2 Diabetes eine Insulinresistenz vorangeht und dass nicht fehlendes Insulin, sondern eine mangelnde Wirkung des vorhandenen Insulins die wahre Ursache der Erkankung ist. Je weniger der Körper auf das eigene Insulin anspricht, umso mehr Insulin produziert das Pankreas. Erst wenn seine Kapazität zur Kompensation der mangelhaften Insulinwirkung erschöpft ist, steigen die Nüchternblutzuckerwerte und der Diabetes wird manifest.

Der Typ 2 Diabetes imponiert weniger durch seine akuten Symptome, sondern vielmehr durch die Fülle seiner Folgeerkrankungen. Herzinfarkte, Schlaganfälle, Augenleiden, Neuropathien, Durchblutungsstörungen und Nierenversagen finden sich bei Patienten mit Typ 2 Diabetes weitaus häufiger als im Bevölkerungsdurchschnitt.

Man erkannte auch, dass der Typ 2 Diabetes selten ein singuläres Problem darstellt. Häufig geht er mit Adipositas, Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen einher. Das Zusammentreffen dieser Anomalien nannte man Syndrom X oder Metabolisches Syndrom.

Große Fortschritte bei der Erforschung des Typ 2 Diabetes brachten Untersuchungen bei den überdurchschnittlich häufig diabeteskranken Pima-Indianern. Die enge Gemeinschaft der Pima lebt seit über 2000 Jahren in einer Wüste in Südarizona am Gila-Fluss. Da die Indianer stets untereinander geheiratet haben, stellt ihr Gen-Pool eine der interessantesten Forschungsmöglichkeiten dar. Der Arzt Bill Knowler, der mit den Pima gearbeitet hat: "Der Diabetes scheint mehrere verschiedene Ursachen zu haben. Das komplexe Zusammenspiel zwischen vererbten Genen und dem gewählten Lebensstil macht es uns so schwer, Strategien für Therapie und Heilung zu finden."

Die Forschung, der sich der Stamm der Pima-Indianer freiwillig seit den 60er Jahren zur Verfügung stellt, zielt auf zwei Punkte ab: Identifizierung der Gene, die für die Insulinresistenz verantwortlich sind, und Erforschung der Risikofaktoren, die den Ausbruch des Diabetes begünstigen.

So stellte sich heraus, dass Übergewicht, mangelnde Bewegung und falsches Essverhalten zu den Hauptrisikofaktoren gehören. Außerdem fand man 1993 im Gen-Pool der Pima-Indianer das Gen FABP2, das eine Anreicherung von Fett und Fettsäuren im Blut bewirkt und von dem man vermutet, dass es die Insulinresistenz steigert.

Orale Antidiabetika

In den frühen Tagen war die Therapie für alle Arten des Diabetes gleich - man spritzte Insulin. 1915 stellte erstmals der Endokrinologe Frederick Allen fest, dass eine rigorose Hungerkur Typ 2 Diabetiker aufblühen lässt. Beide Behandlungsarten waren natürlich nur wenig zufriedenstellend. Schon 1918, noch vor Einführung des Insulins, wußte man um die blutzuckersenkende Wirkung des Guanidin bei Tieren. Da es sich aber bei der klinischen Anwendung als toxisch erwies, musste man sich nach verträglicheren Derivaten umsehen. Das erste orale Antidiabetikum "Synthalin A", das zwischen den beiden Weltkriegen in Deutschland auf den Markt kam und zu den Biguaniden gehört, enttäuschte. Auch die meisten anderen Biguanide mussten wieder vom Markt genommen werden, hauptsächlich wegen des Risikos einer Laktazidose. Metformin ist heute der einzige Vertreter dieser Stoffklasse, der in Bezug auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit modernen Ansprüchen standhält und weiterhin klinischen Einsatz findet.

Während des zweiten Weltkrieges wurde in Frankreich per Zufall die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe entdeckt. Der erste Wirkstoff, Carbutamid, ist unter heutigen Gesichtspunkten als gefährlich einzustufen. Er verschwand mit dem Aufkommen des Tolbutamids. In den 50er Jahren begannen die Sulfonylharnstoffe, den Markt der oralen Antidiabetika zu erobern. Immer neue Verbindungen wurden entwickelt. Doch eines ist ihnen allen gemeinsam: Sie stimulieren das Pankreas zu noch höherer, unphysiologischer Insulinproduktion. Bis das Organ schließlich erschöpft ist und es zum Sekundärversagen des Medikamentes kommt. Darüber hinaus können die unphysiologisch erhöhten Insulinspiegel die Ursache für Hypoglykämien sein.

Ein anderer Ansatz findet sich bei dem (-Glukosidasehemmer Acarbose, der seit 1990 eingesetzt wird. Er verzögert die Zuckerresorption im Dünndarm, indem er die intestinalen (-Glukosidasen hemmt. So lassen sich postprandiale Zuckerspitzen vermeiden. Doch wird der Nüchternblutzucker durch diese Therapie nur in sehr geringem Maße gesenkt.

Eine neue Stoffklasse kam erst kürzlich mit Repaglinid als erstem Vertreter auf den Markt - die Meglitinide. Der Wirkmechanismus ist ähnlich dem der Sulfonylharnstoffe. Die Risiken und Nebenwirkungen unterscheiden sich daher nur graduell von diesen.