Dr. med. Jürgen Schäfers

2.1 Die Bürde der Diabetes-Komplikationen
2.2 Ergebnisse der UKPDS und anderer wichtiger Studien
2.3 Typ 2 Diabetes nimmt zu und wird zu spät erkannt

Die Bürde der Diabetes-Komplikationen

Der Diabetes mellitus Typ 2 hat erhebliche finanzielle Belastungen für das Gesundheitswesen und deutliche Einschränkung der persönlichen Lebensqualität zur Folge. Beides ist in erster Linie durch die diabetesbedingten Folgekomplikationen bedingt.

Nach den Ergebnissen der CODE 2- Studie ereignet sich in Deutschland unter den Diabetespatienten

• alle 90 Minuten eine neue Erblindung
• alle 60 Minuten eine neue Dialysepflichtigkeit
• alle 19 Minuten eine Amputation
• alle 19 Minuten ein Herzinfarkt
• alle 12 Minuten ein neurologisches Ereignis.

Es sind also somit weniger die akuten Blutzuckerentgleisungen, die für die Bürde des Diabetes verantwortlich sind, sondern die Schäden an den großen und kleinen Blutgefäßen, die Mikro- und Makroangiopathie. Die Angiopathien im Allgemeinen sind mit ca. 75% die häufigste Todesursache bei Typ 2- Diabetikern. Sie führen dazu, daß die langfristige Lebenserwartung eines Diabetikers um ca. 1/3 reduziert ist, und jeder zweite Diabetiker an einem akuten Herzereignis verstirbt. Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, daß die Mortalität an Herz- Kreislauf- Erkrankungen bei Typ 2- Diabetes um ein Drei- bis Vierfaches ansteigt. Bei diabetischen Frauen, ist der geschlechtsspezifische Schutz vor Makroangiopathien im Vergleich zu Männern praktisch völlig aufgehoben. Diabetiker besitzen das gleiche Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden, wie Nichtdiabetiker, die bereits einen Herzinfarkt durchgemacht haben.

Die wesentlichen Risikofaktoren für die Schädigungen an den großen und kleinen Blutgefäßen finden sich als Cluster in den Facetten des metabolischen Syndroms vereint:

• Hyperglykämie
• Arterielle Hypertonie
• Hyperlipoproteinämie (niedrige Spiegel an HDL- Cholesterin, hohe Spiegel an small- dense- LDL- Cholesterin, hohe Spiegel an Triglyceriden).

Zumindest die Rolle eines Risikoindikators spielen die Adipositas (insbesondere der abdominelle Verteilungstyp!), erhöhte Spiegel an PAI-1 (Plasminogen- Aktivator- Inhibitor 1) und andere hämostasiologische Auffälligkeiten.

Sowohl die Spiegel von endogen im Pankreas produziertem, als auch von exogen über Spritzen zugeführtem Insulin haben keineswegs atherogene Auswirkungen, sondern könnten zumindestens theoretisch aufgrund der günstigen Einflüsse des Insulins auf Blutglukose, Lipidzusammensetzung, Hämostasiologie etc. sogar protektiv vor einer Atherosklerose wirken. Die körpereigenen Insulinspiegel eignen sich allenfalls für eine Abschätzung der Insulinresistenz, wenn sie in einen sinnvollen Zusammenhang mit dem aktuellen Blutzuckerspiegel gebracht werden.

Für die Entstehung der Makroangiopathie, die die größte Bedeutung für Morbidität und Mortalität bei Typ 2- Diabetes besitzt, sind alle genannten Risikofaktoren und Risikoindikatoren relevant. Für die Mikroangiopathie sind es in erster Linie die Hyperglykämie und die arterielle Hypertonie.

Ergebnisse der UKPDS und anderer wichtiger Studien

Die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wurde im Jahre 1998 nach einer Laufzeit von ca. 20 Jahren international vorgestellt und stellt nach wie vor die Referenzstudie zu Sicherheit und Effektivität der Therapie bei Typ 2- Diabetes dar. Ca. 4000 neudiagnostizierte Typ 2- Diabetiker, die nach einer dreimonatigen diätetischen Therapie Nüchternblutzuckerspiegel zwischen 108 und 270 mg/dl hatten, wurden zu verschiedenen Therapiestrategien randomisiert. Im Wesentlichen sollte die Effektivität und Sicherheit einer medikamentösen Blutglukoseeinstellung (mit dem Ziel einer Nüchternplasmaglukose von unter 108 mg/dl) in den Vergleich zu einer Therapie mit basistherapeutischen Maßnahmen (und dem Nüchternplasmaglukoseziel von unter 270 mg/dl) gesetzt werden. In den medikamentös therapierten Therapiearmen ("intensivierte Therapie") wurden die Patienten randomisiert mit Glibenclamid, Chlorpropamid oder Insulin behandelt, und bei Patienten mit Übergewicht zusätzlich mit Metformin.

Ein wichtiges Ergebnis war, daß es in allen Armen der UKPDS zu einem kontinuierlichen Anstieg der HbA1c- Werte und der Nüchternblutzucker bis zum Ende der Studie kam.Dies spiegelt den gesetzmäßigen Verlauf des Diabetes mellitus Typ 2 wieder, der gekennzeichnet ist durch eine progressive Zunahme des Insulindefizits und häufig auch durch eine progressive Zunahme der Insulinresistenz. Zwischen den beiden Gruppen konnte im Langzeitverlauf lediglich ein HbA1c- Unterschied von 0,9% erreicht werden: 7,9% in der "konventionellen Therapiegruppe" (Diät und Bewegung) und 7,0% in der "intensivierten Therapiegruppe" (medikamentöse Intervention).

Durch die bessere Einstellungsqualität in der intensivierten Gruppe ergab sich eine deutliche Verringerung aller mikroangiopathischen Endpunkte (in erster Linie Retinopathien und Nephropathien) um ca. 25% (p = 0,0099). Bei der diabetesbezogenen Mortalität kam es zu einem nicht signifikanten Rückgang um 10%, und bei den Herzinfarkten zu einem Rückgang um 16%, wobei die entscheidende Schwelle des Signifikanz- Niveaus mit p = 0,052 nur knapp verfehlt wurde. Bei identischer Einstellungsqualität führten Sulfonylharnstoffe und Insulin in der intensivierten Gruppe zu gleich guten Ergebnissen. Damit zeigt sich erneut, dass Insulin keine atherogenen Nebenwirkungen aufweist, und dass zumindest in dieser Studie die Sulfonylharnstoffe keine ungünstigen Effekte im Rahmen eines Herzinfarkt- Geschehens besitzen.

In der Untergruppe der übergewichtigen Patienten zeichnete sich eine Metformin- Monotherapie durch signifikant günstige Auswirkungen sowohl auf die Mikro- als auch auf die Makroangiopathie sowie auf die Mortalität aus.

In der später publizierten sog. "epidemiologischen Auswertung" konnten eindeutige Korrelationen zwischen dem gesamten Spektrum der HbA1c- Werte und sämtlichen mikro- und makrovaskulären Spätschäden gezeigt werden, insbesondere auch zwischen HbA1c und Herzinfarkt. Von besonderer Bedeutung ist, daß es für das Entstehen solcher Schäden offensichtlich keine untere HbA1c - Grenze gibt, so dass sich das Therapieziel immer an der Nahe- Normoglykämie orientieren muß.

Korrelationen zu Spätschäden und Sterblichkeit wurden in zahlreichen Studien sowohl mit den Nüchternblutzuckerspiegeln, als auch mit den postprandialen Blutzuckerspiegeln gezeigt.

Insbesondere für die postprandialen Blutzuckerspiegel bestehen deutliche Korrelationen mit den Spätkomplikationen und Sterblichkeit, was deren therapeutische Relevanz unterstreicht (DECODE- Studie). Nach wie vor muss aber als ungeklärt betrachtet werden, ob eine Beeinflussung der Nüchtern- oder der postprandialen Blutzuckerspiegel von größerer Bedeutung für die Prognose des Diabetikers ist. Solange hier keine eindeutige Studienlage besteht, muß neben der exakten Einstellung der HbA1c-Werte, sowohl der Therapie der Nüchternblutzuckerspiegel als auch der postprandialen Blutzuckerspiegel, gleichermaßen größte Aufmerksamkeit zugewendet werden, wobei das Therapieziel für alle Parameter sich im Wesentlichen an den Normalwerten orientiert.

Es wurden auch Kosten- Nutzen- Rechnungen in der UKPDS angestellt. Der Kostenaufwand für eine intensivere und bessere Diabeteseinstellung wird bereits innerhalb von 10 Jahren deutlich übertroffen durch die Einsparungen aufgrund der seltener auftretenden Komplikationen. Somit muß eine gute Diabeteseinstellung auch als kosteneffektiv angesehen werden.

In einer Substudie wurden in der UKPDS auch die Auswirkungen einer exakten Blutdruckeinstellung untersucht. Durch eine Absenkung des Blutdrucks um 10/5 mmHg konnten die mikroangiopathischen Endpunkte signifikant günstig beeinflusst werden, darüber hinaus aber auch die Schlaganfallhäufigkeit und die Gesamt- Mortalität. Der ACE- Hemmer Captopril und der Betablocker Atenolol hatten dabei gleich gute Ergebnisse. In der epidemiologischen Auswertung konnte ebenfalls gezeigt werden, daß es keine untere Blutdruckschwellenwerte zur Prävention von Folgeerkrankungen gibt, und somit das Blutdruckziel soweit wie möglich sich einem normalen Blutdruckwert von 120/80 mmHg annähern sollte.

Die UKPDS zeigte auf, dass aufgrund der progressiven Natur der Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 regelmäßige Intensivierungen und Umstellungen der Therapien erforderlich sind. Sowohl zur Blutzucker- als auch zur Blutdruckeinstellung sind frühzeitig und ständig zunehmend Kombinationen von verschiedenen Medikamenten erforderlich.

Für eine effektive Prävention von Spätschäden ist es erforderlich, daß sowohl die Hyperglykämie als auch die Hypertonie gleichermaßen aggressiv behandelt werden. Eine Vernachlässigung der konsequenten Therapie auch nur eines Risikofaktors für die Angiopathie führt zum raschen Entstehen und Fortschreiten von Spätschäden, auch wenn zahlreiche andere Risikofaktoren günstig beeinflusst werden.

Der Effekt einer lipidsenkenden Therapie wurde in der UKPDS vorläufig nicht untersucht, Erkenntnisse hierzu liefert unter anderem die 4S- Studie. Sie hat gezeigt, daß eine medikamentöse Therapie mit Cholesterinsynthese- Hemmern (Statine) bei Typ 2- Diabetikern zu einer deutlichen Reduktion der exzessiven kardiovaskulären Morbidität führt. Diabetiker profitieren von einer solchen Intervention offensichtlich noch mehr als Nichtdiabetiker. Die Senkung der LDL- Cholesterinspiegel auf Werte nahe 100 mg/dl scheint eine erhebliche prognostische Bedeutung bei Diabetes mellitus Typ 2 zu haben, darüber hinaus erscheint auch eine Anhebung des HDL- Cholesterins und eine Absenkung der Triglyceride dringend angezeigt.

Typ 2 Diabetes nimmt zu und wird zu spät erkannt

Mehr als 95% der Diabetiker in Deutschland leiden an Diabetes mellitus Typ 2. Während die Zahl an Typ 1- Diabetikern weitgehend konstant bleibt, hat die Zahl der Typ 2- Diabetiker seit dem letzten Weltkrieg stetig zugenommen, wobei in den letzten Jahren eine gewisse Verlangsamung der Progression festgestellt werden konnte.

Die Entwicklung in den vergangenen Jahrezehnten legt den Schluß nahe, daß der zunehmende Wohlstand mit erheblichem Kalorienkonsum und abnehmender körperlicher Bewegung sowie die Zunahme der Lebenserwartung entscheidende Faktoren für die Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 2 darstellen. Auf jeden Fall scheint die Adipositas, und hier besonders die abdominelle Adipositas, ein wesentlicher Manifestationsfaktor zu sein.

Hochrechungen in Europa gehen davon aus, daß ein Lebensrisiko von ca. 30% besteht, einen Typ 2- Diabetes zu entwickeln. Für das Jahr 2010 wird in Europa mit ca. 24,4 Mio. Diabetikern gerechnet, was gegenüber 1995 einer Zunahme von mehr als 50% entspricht.

Trotz der erheblichen und ständig zunehmenden Bedeutung des Typ 2- Diabetes in Hinblick auf Gesundheitsökonomie und Lebensqualität der Patienten wird der Diabetes mellitus im Allgemeinen viel zu spät erkannt. Bei zahlreichen Patienten führen erst fortgeschrittene Symptome von Spätkomplikationen, wie Polyneuropathien oder Retinopathien, zum Aufdecken der zugrundeliegenden diabetischen Stoffwechselstörung. Diese muß somit schon viele Jahre unbehandelt bestanden haben. In Jahre 1998 ging das Statistische Bundesamt von einer Prävalenz von Typ 2- Diabetes in Deutschland von 4,24 % aus. Das heißt, daß offiziell 3,478 Mio. Menschen in Deutschland an Diabetes Typ 2 erkrankt waren. Nach neueren Untersuchungen muß damit gerechnet werden, daß die wahre Zahl an Diabetikern etwa doppelt so groß ist wie die bisher bekannte, das heißt, daß ca. 50% der Diabetiker noch nicht entdeckt wurden. Dies unterstreicht die Bedeutung von Maßnahmen zur frühen Erkennung und unmittelbar anschließenden streng zielwertorientierten, konsequenten Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.

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