Dr. med. Jürgen Schäfers

3.1 Insulinresistenz
3.2 Genetische Disposition
3.3 Lebensweise als Risiko
3.4 Erkennen der Risikogruppen
3.5 Stadien auf dem Weg zum Diabetes
3.6 Diagnostische Verfahren und Grenzwerte

Insulinresistenz

Insulinresistenz bedeutet verminderte Insulinwirkung am Gewebe. Dies führt bei der Form der Insulinresistenz, wie sie bei der Adipositas und dem Typ 2 Diabetes auftritt, zu einer verminderten Glukoseaufnahme in den peripheren, insulinabhängigen Geweben. Kompensatorisch wird von der Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin freigesetzt. Dieser Mechanismus funktioniert bis zu einem gewissen Grad. Mit Manifestation des Typ 2 Diabetes hat die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse ein Maximum erreicht, eine Steigerung ist nicht mehr möglich. Somit besteht, bei oft erhöhten Insulinspiegeln, ein Insulinsekretionsdefizit. Die Insulinsensitivität des Gewebes bei verschiedenen Individuen ist sehr unterschiedlich. So kann es sein, dass eine Person zur Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase die 2-3fache Menge an Insulin benötigt als eine andere, ohne dass dies eine direkte pathologischen Bedeutung hätte. Die Insulinsensitivität wird stark durch den Aktivitäts- und Trainingsgrad sowie die Nahrungsaufnahme bzw. den Ernährungszustand beeinflusst.

Genetische Disposition

Für den Diabetes mellitus Typ 2 muss angenommen werden, dass er ätiologisch heterogen ist. Dies bedeutet, dass verschiedene Ursachen, ein ähnliches klinisches Bild hervorrufen können. In der Regel sind dies folgende Endpunkte einer Entwicklung:

Adipositas verbunden mit einer Insulinresistenz, auf die keine adäquate Erhöhung der endogenen Insulinproduktion und Bereitstellung erfolgen kann. Somit haben die Typ 2 Diabetiker in der Regel erhöhte Insulinspiegel, die aber, dem Bedarf entsprechend nicht hoch genug sind. Dies bedeutet aber auch, dass es auf der Basis einfacher klinischer Untersuchungen schwierig ist, die unterschiedlichen Faktoren, die zu einem Typ 2 Diabetes führen können, auszumachen.

Ungeklärt ist bisher, ob primär ein Schaden der B-Zell -Funktion vorliegt, oder eine Insulinresistenz das primäre Ereignis darstellen kann. Wahrscheinlich ist es die Kombination aus beiden Veränderungen. Es kristallisierte sich in den letzten Jahren immer mehr heraus, dass mit Ausbrechen der Stoffwechselerkrankung Typ 2 Diabetes ein relativer Insulinmangel immer mit dabei ist.

Die Gene spielen bei der Entstehung des Typ 2 Diabetes eine große Rolle. Dies lässt sich aus den Ergebnissen von Zwillingsstudien ableiten. Für eineiige Zwillinge (genetisch identische Personen) sind Konkordanzen von 70-90% (bei sehr langer Beobachtung auch von 100%) berichtet worden. Für zweieiige Zwillinge sind Konkordanzen von 17% angegeben. In Familienstudien ergaben sich Wahrscheinlichkeiten der Weitervererbung der Stoffwechselerkrankung für erstgradige Verwandte von bis zu 50% (die Ergebnisse variieren zwischen 40 und mehr als 60% was auf die Länge des Beobachtungsintervall zurückzuführen ist). Die Penetranz ist höher, wenn die Mutter an Diabetes erkrankt ist, verglichen mit der bei Erkrankung des Vaters.
Somit ist das Risiko für einen Typ 2 Diabetes mellitus in Familien mit Typ 2 Diabetes ca. fünfmal höher im Vergleich zur Normalbevölkerung. Schließlich zeigen Populationsstudien, dass sowohl Inzidenz als auch Prävalenz des Typ 2 Diabetes erhebliche Unterschiede in verschiedenen ethnischen Gruppen aufweisen.

Es kann also festgestellt werden, dass obwohl Gene für die Entstehung eines Typ 2 Diabetes eine große Rolle spielen (weit mehr als beim Typ 1 Diabetes) und obwohl in Familien mit Typ 2 Diabetes sich dieser mit hoher Wahrscheinlichkeit in mehreren Generationen findet, es bisher nicht gelungen ist ein spezielles "Diabetesgen" für den Typ 2 Diabetes zu isolieren.

Eine Ausnahme stellen hier die Gene beim MODY-Diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) dar. Hier kennt man mittlerweile 5 genetische Subtypen. Der MODY-Diabetes zeichnet sich durch einen autosomal dominanten Erbgang aus. Somit ist er in betroffenen Familien praktisch in jeder Generation nachweisbar. Diese Diabetesform wird jedoch nach der Nomenklatur der ADA von 1997 einer anderen Klasse als der des Typ 2 Diabetes zugeordnet.

Würde man nun einen Versuch starten die "Typ 2 Diabetesgene" zu charakterisieren, wären dies Gene die folgendes bewirken:

• Verbesserte Fähigkeit Energie zu speichern.
• Vermehrte Energiegewinnung während basaler Ruhebedingungen aus Kohlenhydraten, ohne bereits bestehende Energiespeicherformen (Fettgewebe) abzubauen.
• Verminderung der Insulinwirkung an Leber, Muskulatur und B-Zellen der Bauchspeicheldrüse.
• Verminderung der appetitzügelnden Wirkung des Insulins und Leptins am zentralen Nervensystem.
• Rückgang der maximalen Insulinausschüttung der B-Zellen, insbesondere Aufhebung der ersten schnellen Phase der Insulinantwort auf den Reiz Glukose.

Fähigkeiten dieser Art könnten zu bestimmten evolutionsgeschichtlichen Zeitpunkten einen entscheidenden Überlebensvorteil dargestellt haben. Die Persistenz von Genen mit solchen Fähigkeiten in verschiedenen ethnischen Gruppen, könnte auch hier, im Falle einer verminderten Energiezufuhr, günstige Auswirkungen auf das Überleben gehabt haben.

Lebensweise als Risiko

Die Lebensweise und hier im Besonderen das Maß an Bewegung und die Art und Weise der Ernährung, spielt eine entscheidende Rolle im Hinblick auf die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes mellitus.

Patienten mit einer genetischen Prädisposition für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes sind, bei entsprechend energiereicher Ernährung und eingeschränkter körperlicher Betätigung, extrem gefährdet schon frühzeitig einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln. In einem 1999 publizierten Review Article (1) wird anhand der Nurses`Health Study für Frauen und der Professionals Follow-up Study für Männer das deutlich erhöhte relative Risiko für die Entstehung eines Typ 2 Diabetes in Abhängigkeit vom BMI dargestellt.
Das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit war hier, für Frauen mit einem BMI von 26, doppelt so hoch wie bei Frauen mit einem BMI von 21. Für Männer hingegen war das Risiko nur um das 1,5 Fache gesteigert.

Beim Vergleich der oben erwähnten BMI-Klassen zeigte sich für das Risiko der Entwicklung eines Typ 2 Diabetes für Männer ein 4fach und für Frauen ein 8fach erhöhtes Risiko. Somit ist das Gewicht ein entscheidender Prädiktor für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes. Bei den sehr adipösen Teilnehmerinnen der Nurses Health Study (BMI > 35 kg/m2) war das relative Risiko für einen manifesten Diabetes sogar 60fach erhöht. In der Britisch Regional Heart Study beobachtete man 7.735 Männer im Mittel über 12,8 Jahre. Das relative Risiko, einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln, war bereits zwischen sehr schlanken und grenzwertig übergewichtigen Personen unterschiedlich. Männer die initial nicht diabetisch waren und einen BMI von > 27,9 kg/m2 hatten, unterschieden sich durch ein über 11fach erhöhtes Diabetesrisiko von initial Schlanken.

Obgleich ein Übergewicht in der Jugend schon ein guter Indikator für den Typ 2 Diabetes ist, so wurde die Gewichtszunahme nach dem 20. Lebensjahr als der wichtigste Risikofaktor erkannt (2). Eine Gewichtszunahme um 30-40% über dem Idealgewicht setzt die Gewebeempfindlichkeit für Insulin um 30-40% herab (3). Die Dauer der Adipositas steht in Relation zur Verschlechterung der Kohlenhydrattoleranz. Der Häufigkeitsgipfel der gestörten Glukosetoleranz ist nach 10 bis 20 Jahren, der Häufigkeitsgipfel für den Typ 2 Diabetes nach 20 bis 30 Jahren zu erwarten.

Diverse andere Studien und hier nicht zuletzt die UKPDS zeigen, dass sobald die Diabetische Stoffwechselerkrankung besteht, das Gewicht bezüglich der Entstehung von diabetischen Spätkomplikationen und des Fortschreiten des Diabetes keinen entscheidenden Einfluss hat. Liegt der BMI im Bereich von 30, so konnte in keiner der großen Studien das erhöhte Körpergewicht als harter Parameter für die Entstehung von Folgeerkrankungen identifiziert werden.

Dies darf jedoch nicht implizieren, der Gewichtsverlauf spiele keine Rolle. Die Annäherung aus erhöhten Bereichen in Richtung Normgewicht wirkt sich äußerst günstig auf den Verlauf der nicht mit einem Diabetes direkt vergesellschafteten Komplikationen aus. Nicht zuletzt sind normgewichtige Menschen wesentlich mobiler und können ein günstiges Maß körperlicher Aktivitäten regelmäßig durchführen.

Aufgrund der diversen Studienergebnisse stellt sich jedoch nicht die Frage, ob der Regulierung der diabetischen Stoffwechsellage oder der Normalisierung des Gewichtes der Vorrang gegeben werden soll. Hier ist eindeutig, dass einer schnellen Normalisierung des Blutzuckers der höhere Stellenwert zukommt.

Neben einer sinnvollen Ernährung stellt eine Steigerung der körperlichen Bewegung (Muskelarbeit), zumindest aus theoretischer Sicht, die zweite primäre Therapieform des Typ 2 Diabetes dar. Die Lebensweise in einer zunehmenden Wohlstandsgesellschaft geht mit einer drastischen Reduktion an körperlichen Aktivität einher.

Möglicherweise ist die Zunahme der Adipositas-Prävalenz auf den zunehmenden Bewegungsmangel, mit Rückgang des täglichen Energieverbrauchs zurückzuführen, dies geht zumindest aus epidemiologischen Daten Europas und den USA hervor. Aus pathophysiologischer Sicht, stellt körperliches Training und der damit verbundenen Aktivierung von intrazellulären Glukosetransportern (GLUT 4), einen entscheidenden Punkt eine bestehende Insulinresistenz zu mindern dar. Sicherlich darf der Effekt von Muskelarbeit, zur Verbesserung der Stoffwechselkontrolle bei manifestem Typ 2 Diabetes nicht überbewertet werden. Vielmehr kommt der körperlichen Aktivität ein großer Stellenwert bezüglich der Primärprävention der diabetischen Stoffwechselerkrankung zu. Neben der günstigen Auswirkung auf die Blutzuckerregulation wird der Lipidstatus, der Blutdruck und das Körpergewicht positiv beeinflusst.

Erkennen der Risikogruppen

Der Typ 2 Diabetes ist eine chronische, progredient verlaufende Erkrankung mit einem erhöhten Risiko Funktionsstörungen diverser Organsysteme zu verursachen. Hier sind es im Besonderen die Augen, Nieren, Nerven, das Herz und die Blutgefäße. Die Ausbildung dieser "Spätkomplikationen" ist mit einem ausgeprägten Verlust an Lebensqualität und Lebenszeit verbunden. Das Gesundheitssystem wird durch die, aus der Behandlung der "Spätkomplikationen" erwachsenden Kosten schwer belastet und kann eine adäquate Behandlung jedes Einzelnen nicht leisten (Ergebnisse der CODE-2 Studie, Publikation in Vorbereitung). Aus diesem Grund ist es von entscheidender Wichtigkeit einzelne Individuen aufgrund ihrer Zugehörigkeit zu bestimmten Risikogruppen frühzeitig zu identifizieren und durch gezielte Schulung und Minimierung der Risikofaktoren den vorprogrammierten Übergang von IGT (impaired Glucose tolerance) zum Diabetes mellitus Typ 2 zu vermeiden. Besteht bereits eine diabetische Stoffwechselerkrankung, muss diese so frühzeitig wie nur irgend möglich diagnostiziert und behandelt werden.

Folgende Zielwerte sind anzustreben:

Die UKPDS zeigt uns, dass die Form der Therapie dafür prinzipiell unerheblich ist. Alle in dieser Studie eingesetzten Therapieformen sind jedoch nicht in der Lage, die Therapieziele nach 3-4 Jahren Diabeteslaufzeit noch zu erreichen.

Prinzipiell sind Screeningprogramme und frühzeitige Interventionen bei Krankheiten
1.) die ein ausgeprägtes Gesundheitsproblem für eine Gesellschaft darstellen,
2.) deren natürlicher Krankheitsverlauf bekannt ist
3.) die präklinisch diagnostizierbare Anzeichen für die Entwicklung der Erkrankung aufweisen und
4.) für die Tests zur Diagnose der bevorstehenden Erkrankung vorliegen, indiziert.

Die American Diabetes Association (ADA) definiert Personen mit einem oder mehreren der folgenden Charakteristika, als Zugehörige der oben beschriebenen Risikogruppe:

Ein Typ 2 Diabetes tritt gehäuft in Verbindung mit den oben aufgeführten Störungen auf. Vereinfacht wird solch ein Komplex Metabolisches Syndrom (Syndrom X, Reaven Syndrom) genannt. Patienten die also an einer oder mehrerer Störungen eines Metabolischen Syndroms leiden und bei denen noch kein Typ 2 Diabetes diagnostiziert ist, haben ein erhöhtes Risiko auch an dieser Stoffwechselstörung zu leiden oder sie zu entwickeln.

Das Metabolische Syndrom:

Als Testverfahren steht die Messung der Nüchtern-Glukose sowie der 2-Stundenwert nach einem oralen Glukosetoleranz Test (OGTT) mit 75g Glukose zur Verfügung.

Folgende Kriterien bezüglich wiederholt bestimmter Plasmaglukosewerte für die Diagnose eines Diabetes sind allgemein anerkannt:

Als Grenzwerte für die Messung von Kapillarblut (venösem Blut) sind folgende Richtwerte anerkannt:

Nüchtern: >100 mg/dl IFG
>110 mg/dl DIABETES

OGTT 2h: >120 mg/dl IGT
>180 mg/dl DIABETES

Die Messung des HbA1c zur Diagnose eines Diabetes ist nicht indiziert und zu ungenau.

Derzeit existieren jedoch noch keine randomisierten, kontrollierten Studien, aufgrund deren Ergebnissen eine allgemeine Testung, der zur oben beschriebenen Risikogruppe Zugehörigen, empfohlen werden kann.

Zusammenfassend muss festgestellt werden:

Der Typ 2 Diabetes ist eine, häufig erst durch das Auftreten von Spätkomplikationen diagnostizierte Stoffwechselerkrankung. Ein Drittel aller Erkrankten werden nicht diagnostiziert. Wird die Diagnose gestellt, folgt oft eine zurückhaltende therapeutische Intervention, die selten die validen, durch Studien belegten Zielwerte, erreicht oder sich diesen nähert.

Dies, obwohl die Auswirkungen des Diabetes auf die Gesellschaft, der Verlauf der Erkrankung, die mit der Erkrankung verbundenen Kosten, insbesondere sobald Spätschäden aufgetreten sind und der durch Studien belegte Benefit einer frühzeitigen, zielwertorientierten Therapie bekannt ist. Es gibt derzeit keine randomisierten Studien, die einen Vorteil einer frühzeitigen Diagnose durch Screeningmaßnahmen beweisen. Trotzdem gibt es ausreichend indirekte Evidenz, um ein Screening von Hochrisikopersonen zu rechtfertigen. Als Screeningparameter kommen die Nüchternblutglukose, der 2h Blutzucker nach OGTT sowie der mehrmals zufällig gemessene, pathologisch erhöhte Blutzucker in Frage.

Stadien auf dem Weg zum Typ 2 Diabetes

90% der Typ 2 Diabetiker sind übergewichtig. Sie stammen zu größten Teilen aus "Typ 2 und Adipositasfamilien". Im späten Stadium der seit langem bestehenden Adipositas kann es zu einer Glukoseintoleranz kommen, die sich zum einen, in einem erhöhten Nüchternblutzucker (IFG, impaired fasting glucose) und/oder in erhöhten postprandialen Blutzuckerwerten (IGT, impaired glucose tolerance), manifestieren kann. Definitionsgemäß handelt es sich hierbei noch nicht um einen Diabetes mellitus. Insbesondere die erhöhten Nüchternblutzuckerwerte sind auf die durch Insulin vermindert hemmbare Glukoneogenese der Leber zurückzuführen. Dies ist Ausdruck einer an der Leber bestehenden Insulinresistenz. Durch Gewichtsreduktion und zunehmende körperliche Aktivität kann in diesem Stadium die Insulinresistenz gesenkt werden. Die kompensatorisch erhöhten Insulinspiegel sind rückläufig und der bevorstehende Typ 2 Diabetes kann nicht manifest werden. Erst mit zunehmender Insulinresistenz und fortgeschrittenem Insulinsekretionsdefizit manifestiert sich die diabetische Stoffwechselerkrankung im Sinne eines Typ 2 Diabetes.

Eine abnorme Insulinsekretion, sowohl in Form einer absoluten Hyperinsulinämie als auch in Form einer verminderten glukoseinduzierten postprandialen Insulinsekretion (fehlende erste Phase der Insulinantwort) mit einer darauf folgenden überschießenden spätpostprandialen Insulinsekretion (überschießende zweite Phase der Insulinantwort, stimuliertes Insulin), sowie Defekte der Insulinwirkung in Form von Insulinresistenz, stellen somit die grundlegenden Pathomechanismen des Typ 2 Diabetes dar.

Erst mit Auftreten einer Hyperglykämie und der daraus resultierenden "Glukosetoxizität" tritt das Vollbild des Typ 2 Diabetes in Erscheinung. Unter anderem soll die Hyperglykämie die Aktivität der intrazellulären Glukosetransporter hemmen, wodurch diese zusätzliche Komponente der Insulinresistenz den Insulinbedarf noch weiter erhöht.

Ob nun die Insulinresistenz oder das Insulinsekretionsdefizit den primären Defekt in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes darstellt ist nicht geklärt. Das Vollbild des Typ 2 Diabetes, und soviel ist sicher, wird durch das parallele Vorkommen beider Pathomechanismen, die sich gegenseitig verstärken, begründet.

Diagnostische Verfahren und Grenzwerte

Diverse große Studien zeigen, dass eine frühe Diagnose der Stoffwechselentgleisung für die Ausprägung der Spätkomplikationen und das Überleben der Betroffenen von entscheidender Bedeutung ist. Ein Großteil der Typ 2 Diabetiker wird heutzutage durch die Symptome von Spätkomplikationen, also im Mittel etwa 10 Jahre nach Auftreten des Typ 2 Diabetes und etwa 15 Jahre nach Einsetzen einer Stoffwechselregulationsstörung, diagnostiziert. Durch zurückhaltende Therapieformen, die nicht die Zielwerte erreichen wird zusätzlich nach verspäteter Diagnosestellung Zeit verloren.

Oft kann die Diagnosestellung relativ sicher über die typischen Symptome eines Diabetes gestellt werden.

Symptome eines erhöhten Blutzuckers:

• Durst (Polydipsie)
• Häufiges Wasserlassen (Polyurie)
• Gewichtsverlust
• Abgeschlagenheit, Leistungsminderung
• Exsiccose (trockene Haut und Schleimhäute)
• Infektanfälligkeit
• Schlecht heilende Wunden (OP-Wunden...)
• Harnwegsinfekte (besonders bei Frauen)
• Hautinfektionen (besonders Pilzbefall auch der Hautanhangsgebilde)
• Verschlechterung der Sehleistung

Falls die Diagnose nicht schon alleine durch die Folgeerkrankung, die Zugehörigkeit zur Gruppe des Metabolischen Syndroms oder über die typischen Symptome gestellt werden kann, soll folgender Diagnosealgorithmus helfen:

Der orale Glukose Toleranztest OGTT ist für die klinische Routineuntersuchung nicht mehr unbedingt erforderlich. Dennoch ist ein OGTT wesentlich sensitiver als die reine Bestimmung der Nüchtern Blutzuckerwerte. Bei einem bereits bestehenden Diabetes (siehe Diagnosealgorithmus) ist ein OGTT streng kontraindiziert. Muss dieser jedoch in unklaren Situationen durchgeführt werden gelten folgende Regeln:

Vorbedingungen:

• Vermeidung eines länger dauernden Hungerzustandes oder Kohlenhydrat armer Ernährung
• 10 Stunden davor nüchtern bleiben
• Keine febrilen Erkrankungen
• Bei Frauen nicht zum Zeitpunkt der Menstruation

Störfaktoren:

• Längere Bettlägrigkeit und schwere Erkrankungen
• Diverse Medikamente (Saluretika, Kortikosteroide, Östrogene..)
• Körperliche Betätigung währen des Testes

Bei Z.n. Teilresektion des Magens oder des oberen Dünndarms, sowie bei Malabsorbtionssyndrom ist nur ein iv.- Belastungstest verwertbar.

Durchführung des OGTT:

1. Nüchternblutentnahme und Bestimmung des Blutzuckers.
2. 75g Glukoselösung trinken lassen
3. 120 min. später erneute Blutzuckermessung

Sind die nüchtern gemessenen Blutzuckerwerte bereits pathologisch hoch, ist der Test kontraindiziert.

Ist ein Typ 2 Diabetes diagnostiziert gelten folgende Therapiezielwerte:

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